淺談法規監管對(duì)電(diàn)子(zǐ)實驗記錄系♣γ統（ELN）的(de)要(yào)求

想要(yào)更快(kuài)地(dì)拿(ná)到(dào)藥品的(de)♠Ω→批文(wén)要(yào)從(cóng)遵循要(y±§ào)從(cóng)文(wén)中列舉的(±♠₹de)幾個(gè)監管機(jī)構的(de)指導原則開(kāi)始。

過去(qù)，實驗結果被實驗人(rén)員(yuán)盡職盡責地(dì)記錄在$<®硬封面的(de)記錄本上(shàng)，"$λ 每一(yī)頁寫下(xià)日(rì)期并簽名，記錄頁連續編号。如(rú)果β​₽記錄出現(xiàn)錯(cuò)誤，就(ji©♦≥♥ù)做(zuò)好(hǎo)劃線記号（不(bù£↔)擦除）仍保持原有(yǒu)條目，然後簽名并注明(mí‍ "ng)日(rì)期，以表明(míng)何時(shí)♥‌☆、是(shì)誰做(zuò)修改，以及（如(rú)适用(yòng)）修<∑改的(de)原因。記錄填寫完的(de)筆↑'±(bǐ)記本被存放(fàng)在幹燥，防火(huǒ)β✘↓的(de)檔案室。

現(xiàn)代電(diàn)子(zǐ)實驗記錄（ELN）系統更高₩ ♦ (gāo)效，更靈活，功能(néng)更±↑‍ε強大(dà)。實驗室信息管理(lǐ)系統（LIMS）和(hé)實驗室儀器(qì)可£≤₽€(kě)以直接進行(xíng)數(shù)據交互，而不(bù)需β≥要(yào)人(rén)工(gōng)幹預從(cóng)而避免潛在的(de)¥©Ω&謄抄錯(cuò)誤。在ELN中，研究人(α↑♠rén)員(yuán)可(kě)以進行(xíng)排序•δ‌，計(jì)算(suàn)，索引，趨勢分(fēn)析，和(hé)其他£←♠δ(tā)在紙(zhǐ)質記錄時(shí)代不(bù)可(kě)能(né¥∑♥ng)實現(xiàn)的(de)數(shù)∑<據自(zì)動檢查機(jī)制(zhì)。

采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，我們也(yě)不(bù)能(né× ng)期望人(rén)人(rén)都(dōu)有(yǒu)高(gā¶↔o)尚的(de)道(dào)德，不(bù)造假，這(zh∏§§€è)樣需要(yào)考慮到(dào)如(rú)果有(yδ®ǒu)人(rén)通(tōng)過覆蓋的(de)方式直接更改數(α™← shù)據，而不(bù)留下(xià)記錄删除，δ‌<✘擦除及記錄本缺頁的(de)痕迹。如(rú)果缺乏足夠的→γ(de)控制(zhì)措施，對(duì)電(diàn)子β≤(zǐ)化(huà)的(de)實驗記錄進行(xíng)審核的(de←α )機(jī)制(zhì)就(jiù)完全沒有(yǒu)意義，對(duì)數(s→₩hù)據變更的(de)評估，跟蹤和(héε£)評判數(shù)據變化(huà)也(yě)無¶≤φβ法進行(xíng)。

這(zhè)種為(wèi)了(le)效率而犧牲數(shù)據的(de)真實性已£Ω↑≤經受到(dào)監管機(jī)構的(de)廣泛質疑，并引起了(l≥₽★e)一(yī)系列監管指導和(hé)要(yào) ÷♦求的(de)拟定，旨在保證電(diàn)子(zǐ♠↑<→)實驗室記錄的(de)安全控制(zhì)措施同紙(zhǐ™ ≥¶)質記錄在同一(yī)水(shuǐ)平。具體( ∏×tǐ)而言，ELN系統的(de)開(kāi)發者包括系統的π δ(de)使用(yòng)者應了(le)解并¥β©♦符合：

  • 符合21 CFR Part11，美(měi)國(guó)食™γ品和(hé)藥品監督管理(lǐ)局的(de)電(diàn)子(zǐ)簽名和(h≤★' é)系統監管

  • 優良實驗室規範（GLP），其主要(yàγ₹♥o)關注數(shù)據變化(huà)的(de)可(kě)追©•溯性

  • 良好(hǎo)生(shēng)産規範（GMP），該規α↔範對(duì)驗證有(yǒu)著(zhe)詳細的(de)規定

  • PFSB040122，日(rì)本發布的(​‌‌≥de)指導原則

  • 附件(jiàn)11，歐盟的(de)良好(hǎ♣₩o)生(shēng)産規範指導

潛在的(de)行(xíng)業(yè)補充指導β↕£原則：

  • 國(guó)際标準化(huà→&↕)組織（ISO）9001

  • 藥品檢查公約計(jì)劃（PIC/S），規範化(huà)♦πε的(de)GxP環境下(xià)計(jì)算(₽'suàn)機(jī)系統的(de)良好(hǎo)∏↓λ規範

  • GLP原則在計(jì)算(suàn)機(jī)系統中應&∞用(yòng)的(de)原則，經濟合作(zuò)與發展組>©∑織

不(bù)論是(shì)軟件(jiàn)供應商還(hái)是(sλ∞$hì)用(yòng)戶，看(kàn)到(dà ∑₩o)如(rú)此多(duō)的(de)法規也(yě)會(huì)覺得(de→Ω<)無從(cóng)适從(cóng)，幸運的(de)是(shì)，這£♣®™(zhè)些(xiē)文(wén)件(j‍€€iàn)和(hé)組織提供的(de)指導是(shì)兼容的(de​™Ω)，符合一(yī)種規範也(yě)既能(néng)符€™β合其他(tā)規範。
具體(tǐ)的(de)指導意見(jiàn) 
首先在相(xiàng)關性和(hé)在各種法規中FDA的(de)重點是☆¥(shì)21 CFR Part 11，遵"‌₽從(cóng)這(zhè)個(gè)相(xiàδ∏↕ng)對(duì)較新的(de)監管要(yà¥→✔o)求，ELN需要(yào)滿足五大(dà)标準：
  • 能(néng)對(duì)數(≤<♥±shù)據進行(xíng)審計(jì)追蹤或版本管理(lǐ)
  • 在任何系統相(xiàng)關的(de)數(‍βshù)據損壞或數(shù)據修改事(shì)件(j®←iàn)中能(néng)完整保存數(shù)據
  • 初始的(de)測試報(bào♣• >)告和(hé)軟件(jiàn)系統的(de)驗證 
  • 數(shù)據庫的(de)歸檔和(hé)≈∞¶ 檢索能(néng)力
  • 電(diàn)子(zǐ)簽名，清楚地(dì)識别簽名、鎖定并Ω♥↔對(duì)文(wén)件(jiàn)注明(míng)日(rì)期或數✘£↓(shù)據庫後簽名

良好(hǎo)實驗室規範（GLP）及其為(wèi)适合美(m§±ěi)國(guó)環境保護署合作(zuò)研究實÷'‌驗室使用(yòng)的(de)修訂版，以及GALP↔↕‌（優良自(zì)動化(huà)實驗室規範）主要"'(yào)關注用(yòng)戶所屬組織将ELN的(de)相₹¥®‍(xiàng)關特性與開(kāi)發性的(de) ×φ需求文(wén)檔關聯的(de)能(néng)力₽‌，為(wèi)參照(zhào)預期功能(néng)進Ωδ<γ行(xíng)性能(néng)測試提供基準。我們可(kě)以認為(wèi)G©✘LP為(wèi)21CFR Part11在構建測試腳本和(hé)對(Ω¶↕duì)這(zhè)些(xiē)腳本進行(xíng)分(fē∞σ✘δn)析方面提供了(le)補充性的(de)指導意見(jià'✔n)。

美(měi)國(guó)的(de)良好(hǎo)生(shēng)産規& '範（GMP）的(de)修訂版将納入21 CFR Part 11中一(yī)些(£¥xiē)關鍵的(de)的(de)指導性條目。目前，GMP已經對€>(duì)電(diàn)子(zǐ)實驗記錄系統（ELσ‌÷N）系統驗證和(hé)确認的(de)概念做(zuò)出£‌≤♠了(le)進一(yī)步的(de)定義，其中÷≥≥✘結合了(le)控制(zhì)原理(lǐ)（包括使用(yòng✘π&≥)和(hé)維護的(de)标準操作(zuòσδ‍≠)規程），從(cóng)而将驗證擴展到(dào)系統的(de)管理(lǐ £)和(hé)功能(néng)。

日(rì)本的(de)Kiro Shu已經發布PFSB 0♠¶40122，該規範大(dà)緻相(xiàng)當于21 CFR P<Ω×Ωart 11。因為(wèi)在觀念和(hé₩≈)功能(néng)上(shàng)的(de)差異，一(yī)個(÷"≤±gè)ELN要(yào)想得(de)到(dào)<δ真正的(de)國(guó)際通(tōng)行(xíng)↑∑✔證，則需要(yào)同時(shí)符合下(xià)面三種規γλ¶定：

  • 美(měi)國(guó)FDAγφ®（21 CFR Part 11标準，GLP和(hé)GMP）

  • PFSB040122（因為(wèi)日(rì)本沒有(yǒu↕♦δ)實際接受美(měi)國(guó)FDA或EMA批準）

  • 歐盟（EMA）的(de)附錄11↔¥<

PFSB040122的(de)獨特之處主要(yào)集中在電(dià‍§‌ n)子(zǐ)實驗室筆(bǐ)記本（或其他(tā)系統）特定功能(n>×éng)的(de)詳細規格說(shuō)明(míng)上(shàng)。附錄1±¥$ 1（适用(yòng)于歐盟的(de)良好(hǎo)生(shē β ng)産規範），相(xiàng)當于21 CFR 的(d‍ε¥e)11.4部分(fēn)。與其主要(yào)區(qū)别的(de)一 ₹☆ (yī)點是(shì)”必須注意設備放(fà<✔✔ng)置的(de)位置要(yào)适宜，以避免外(wài)來(lái)因₽>λ"素對(duì)系統産生(shēng)幹擾。”除了(le)→ ↓±此項規定了(le)強調電(diàn)子(zǐ) ×↑π環境因素之外(wài)，其他(tā)各方面大(dà)&₹♣體(tǐ)類似。

一(yī)個(gè)系統如(rú)果可(kě)以同時(shí)滿足美(měi)↔≥δσ國(guó)FDA，EMA和(hé)Ki±¥ro Shu的(de)要(yào)求，那(nà)麽可(kě)以認為π↕±(wèi)能(néng)被任何地(dì)方任何監管機‍¶(jī)構所接受。一(yī)些(xiē)機​<(jī)構會(huì)接受法律上(shàng)的(de)認證（Aε≈←βNVISA，KFDA等）;其他(tā)一(yī)些(xiē)÷♣♥>監管機(jī)構會(huì)在事(shì)實上(shàng)的(de)承認這(✘ λzhè)三家(jiā)規範是(shì)基于相(x♦φiàng)同的(de)原則（以TGA，SF↑♠£♣DA，CDSCO為(wèi)例）。還(hái) ✔$γ有(yǒu)一(yī)些(xiē)非政府組織已經提供了(le)一(yīφ♦)些(xiē)與ELN相(xiàng)關的(de)更∏★≠加詳細的(de)指導和(hé)澄清說(shuōφ↓≠)明(míng)。

認證

軟件(jiàn)供應商想要(yào)追求最Ωλ​大(dà)的(de)市(shì)場(chǎng♣™∑)信譽，應該考慮讓其産品分(fēn)别獨立地(d¥§ ©ì)符合美(měi)國(guó)，歐洲和(hé)日(rì)本的(d¶₹e)要(yào)求。新的(de)ELN潛≠π在購(gòu)買者應考慮将這(zhè)些(xiē)認證要(yào)求¥✘包含在征求建議(yì)書(shū)中，正在使用‌✘&★(yòng)ELN的(de)用(yòng)戶也(yě)應采用(yò&≤÷←ng)這(zhè)些(xiē)要(yào)求去(qù)評價✔γ σ其系統。使用(yòng)非規範化(huà)的(de)系統，可(♠׶kě)能(néng)會(huì)有(yǒu)延期的(∑ de)風(fēng)險，更有(yǒu)甚者，監管機(jī)構可(kě)能""•φ(néng)會(huì)拒絕接受在ELN上(shàng)采集，儲存€​€δ和(hé)分(fēn)析的(de)數(shù)據。

總結

電(diàn)子(zǐ)實驗記錄是(shì)現(xiàn¶φ)代研究開(kāi)發，質量控制(zhì)和(hé)實驗室操作¶£γ∏(zuò)的(de)好(hǎo)工(gōng)具。監管機(jī)構已提供了(&♣βle)各種指導性文(wén)件(jiàn)來(lái)定義确保這∑×↔φ(zhè)些(xiē)ELN中記錄準确性，可(kě)靠性和(hé)的(de)可×‌επ(kě)接受性的(de)要(yào)求。如≠✔'(rú)果能(néng)夠證明(míng)符≥£♦≤合這(zhè)些(xiē)要(yào)求是(shì)提交臨床和(hé)"×™實驗室數(shù)據并有(yǒu)利審查以及快(kuài)↓σ速審批的(de)最可(kě)靠的(de)途徑。

本文(wén)作(zuò)者Sandy W$δ‌δeinberg 是(shì)克萊頓州立大(dà)學臨床§β∞研究與法規中心健康管理(lǐ)學副教授，Ron Fuqua是(shì)'σ該領域的(de)助理(lǐ)教授. Sandy Wσ₩§₽einberg曾擔任穆倫堡學院創業(yè)研究所主任±σλ，同時(shí)兼任副總裁;還(hái)先後擔任過溫伯格協會(hφ÷‌uì)，溫伯格，以及開(kāi)發過一(yī)些(xiē)廣泛使'<✔¶用(yòng)的(de)FDA标準的(de)£ ® Spelton＆Sax的(de)主席。